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降尿酸药物非布司他的使用介绍

2018-6-5 10:05:57      点击:15

非布司他(Febuxostat)是日本东京帝人公司(TeijinPharma)开发抗高尿酸血症新药,于2004年年初在日本申请上市。2008年4月欧盟首先批准非布司他片上市,规格为80mg和120mg,商品名为“Adenuric”,用于治疗已发生尿酸沉积的慢性高尿酸血症(包括已患有痛风结石和/或痛风关节炎,或有此病史的患者)。FDA于2009年2月批准非布司他片上市,规格为40mg和80mg,商品名为“ULORIC”,用于痛风患者高尿酸血症的长期控制。

非布司他Febuxostat)为2-芳基噻唑衍生物,是非嘌呤型的黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶的选择性抑制剂,可使尿酸的合成受阻,以达到降低血液中尿酸浓度的目的,减少了尿酸盐在骨关节和肾脏的沉积。

2012年美国风湿病学会痛风指南中非布司他被推荐为高尿酸血症、痛风患者药物治疗的A级推荐,也就是一线选择。20136月中国国家食品药品监督管理局批准非布司他在中国上市。

一、适应症

适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。尚无本品应用于继发性高尿酸血症患者(包括器官移植受体)的研究,因此不建议将本品应用于尿酸盐大量升高的患者(如恶性疾病、Lesch-Nyhan综合征)。少数病例显示,尿中黄嘌呤浓度明显升高后可在泌尿道沉积。

二、用法用量

非布司他片的口服推荐剂量为40 mg80 mg,每日一次。推荐非布司他片的起始剂量为40 mg,每日一次。如果2周后,血尿酸水平仍不低于6 mg/dl(约360μmol/L),建议剂量增至80 mg,每日一次。给药时,无需考虑食物和抗酸剂的影响。规格(140 mg  280mg

三、特殊人群

1.肝功能不全者:轻、中度肝功能不全(Child-Pugh AB级)的患者无需调整剂量。尚未进行重度肝功能不全者(Child-Pugh C级)使用非布司他的疗效及安全性研究,因此此类患者应慎用非布司他

2.肾功能不全者:轻、中度肾功能不全(Clcr 30~89 ml/min)的患者无需调整剂量。推荐的非布司他起始剂量为40 mg,每日一次。如果2周后,血尿酸水平仍不低于6 mg/dl,建议剂量增至80 mg,每日一次。尚无严重肾功能不全(Clcr < 30 ml/min)患者的充足研究数据,因此此类患者应慎用非布司他非布司他在肾功能损害末期需要进行透析的患者中未进行研究。

3.孕妇及哺乳期妇女用药

1)孕妇:FDA妊娠安全分类为C类:在孕妇中未进行充分的对照研究。所以唯有确认潜在益处大于对胎儿风险时,妊娠期间才能使用非布司他

口服给予大鼠和家兔48 mg/kg(按体表面积换算,分别相当于人用剂量80 mg/d时血浆暴露量的4051倍)非布司他时,在器官形成期未显示致畸性。然而,在器官形成期和哺乳期,大鼠口服剂量达到48 mg/kg(按体表面积换算,相当于人用剂量80 mg/d时血浆暴露量的40倍)时,可导致新生大鼠死亡率增高和减少新生大鼠体重增加。

2)哺乳期妇女:对大鼠的研究发现非布司他可经乳汁排泄。但尚不知非布司他是否会经人乳排泄。由于很多药物可分泌到乳汁,因此哺乳期妇女应慎用本品。

4.儿童用药:尚未确定本品治疗18岁以下患者的安全性和有效性。

5.老年用药:老年患者无需调整剂量。据国外文献报道,在非布司他临床研究中,65岁及以上者占受试者总数的16%75岁及以上者占4%。比较不同年龄组的受试者,在有效性和安全性方面无临床显著性差异,但不排除有些老年患者对本品较敏感。老年受试者(65岁及以上)多次口服非布司他后,CmaxAUC24与年轻受试者(1840岁)相似。血清尿酸浓度下降率在年老与年轻的受试者中也基本一致。老年患者无需调整剂量。

四、使用时的注意事项

1.尿酸水平复查:在开始非布司他治疗2周后,就可评估血尿酸水平是否达到目标值(小于6 mg/dl)。

2.增加痛风急性发作

在服用本品的初期,可能会引起痛风的发作,这是因为血尿酸水平的改变导致组织沉积的尿酸盐被动员出来。为预防服用非布司他起始阶段的痛风发作,建议同时服用非甾体抗炎药或秋水仙碱。预防性治疗的获益可长达6个月。

非布司他治疗期间,如果痛风发作,无需中止服药。应根据患者的个体情况,对痛风进行相应治疗。

五、不良反应

1.常见不良反应有肝功能异常、恶心、关节痛、皮疹等。

非布司他常见不良反应#

不良反应

安慰剂

非布司他

别嘌醇*

N134

40 mg/d

N757

80 mg/d

N1279

N1277

肝功能异常

恶心

关节痛

皮疹

0.7%

0.7%

0%

0.7%

6.6%

1.1%

1.1%

0.5%

4.6%

1.3%

0.7%

1.6%

4.2%

0.8%

0.7%

1.6%

2.偶见不良反应---心血管风险

在随机对照及长期扩展性研究中,心血管事件和死亡是APTCAnti-Platelet Trialists’ Collaborations)预先确定的终点(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)之一。在随机对照的III期试验中,每100例患者-年APTC事件的发生率分别是:安慰剂组095% CI 0.00~6.16)、非布司他40 mg095% CI 0.00~1.08)、非布司他80 mg1.0995% CI 0.44~2.24)、别嘌醇组0.6095% CI 0.16~1.53)。在长期扩展性研究中,APTC事件的发生率分别是:非布司他80mg0.9795% CI 0.57~1.56),和别嘌醇组0.5895% CI 0.02~3.24)。总之,相比别嘌醇组,非布司他治疗组具有较高的APTC事件发生率,但与非布司他的因果关系还未确定。服药时应监测心肌梗死和脑卒中的症状和体征。

2.产品上市后经验

非布司他上市后使用中的不良反应进行了甄别。由于这些不良反应是从未知数量的患者中自发报告的,因此不可能准确评估其发生频率或判定其与药物的因果关系。肝胆异常:肝功能衰竭(有些是致命的)、黄疸、肝功能检查结果严重异常、肝脏疾病。免疫系统:过敏反应。肌肉骨骼和结缔组织:横纹肌溶解症。精神异常:包括攻击性倾向的精神病行为。泌尿系统:肾小管间质性肾炎。皮肤和皮下组织:全身性皮疹,Stevens Johnson综合征,皮肤过敏反应。

六、禁忌

本品禁用于正在接受硫唑嘌呤,巯嘌呤治疗的患者。

七、药物相互作用

非布司他是一种黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂。根据一项在健康受试者上开展的药物相互作用研究,非布司他改变茶碱(XO的一种底物)在人体内的代谢。因此,非布司他与茶碱联用时应谨慎。

尚无非布司他与其他通过XO代谢的药物(如硫唑嘌呤、巯嘌呤)相互作用的研究。由非布司他引起的XO抑制可能会提高这些药物在血浆中的浓度,从而导致中毒。因此非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者。

非布司他对其它药物的影响:

黄嘌呤氧化酶底物类药物-硫唑嘌呤、巯嘌呤和茶碱:非布司他是一个黄嘌呤氧化酶抑制剂。一项以健康受试者为试验对象、旨在评估本品对茶碱药代动力学影响的试验表明,本品与茶碱同时服用将导致尿中茶碱的主要代谢物之一1-甲基黄嘌呤的含量增大400倍。由于人体长期暴露于1-甲基黄嘌呤的安全性尚不明确,故非布司他与茶碱同时给药时应谨慎。

本品与通过黄嘌呤氧化酶代谢的药物(如硫唑嘌呤和巯嘌呤)的相互作用未进行研究。本品对黄嘌呤氧化酶的抑制可能会导致这些药物血浆浓度升高,进而产生毒性。本品禁用于正在接受硫唑嘌呤、巯嘌呤治疗的患者[见禁忌和药物相互作用]

硫唑嘌呤和巯嘌呤通过三个主要代谢途径进行代谢,其中一个由黄嘌呤氧化酶介导。虽然未进行本品与硫唑嘌呤和巯嘌呤药物相互作用的研究,但是别嘌呤醇(一个黄嘌呤氧化酶抑制剂)与硫唑嘌呤或巯嘌呤同时给药已发现这些药物血药浓度有显著升高。因为本品是一个黄嘌呤氧化酶抑制剂,所以它可以抑制硫唑嘌呤和巯嘌呤由黄嘌呤氧化酶介导的代谢,导致硫唑嘌呤或巯嘌呤血药浓度升高,可能导致严重毒性。

八、药理毒理

药理作用

非布司他2-芳基噻唑衍生物,是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。非布司他常规治疗浓度下不会抑制其他参与嘌呤和嘧啶合成与代谢的酶。

毒理研究

重复给药毒性:在12个月Beagle犬毒性试验中,剂量为15mg/kg剂量时(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量的4倍)在肾脏中有黄嘌呤结晶沉淀及结石。类似的情况也出现在大鼠6个月试验中,在48mg/kg(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量的35倍)剂量时有黄嘌呤结晶沉淀。

遗传毒性:阴性。生殖毒性:阴性。 

妊娠大鼠与家兔器官形成期经口给予非布司他剂量达到48mg/kg(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量40-51倍),未见致畸作用。妊娠大鼠围产期经口给予48mg/kg(约为人用剂量80mg/d时血浆暴露量40-51倍),可见幼仔出生死亡率增加、体重降低。

致癌性:F344大鼠和B6C3F1小鼠为期两年的致癌试验中,雄性大鼠和雌性小鼠分别在剂量为24mg/kg(约为人用剂量80mg/d时的血浆暴露量的25倍)和18.75mg/kg(约为人用剂量80mg/d时的血浆暴露量的12.5倍)时可见移行细胞乳头状瘤和膀胱癌。膀胱癌是肾脏和膀胱结石所继发的。

九、药代动力学

据国外文献报道:

在健康受试者中,10120 mg剂量范围内,单次和多次给药,非布司他的最大血浆浓度(Cmax)和AUC呈剂量相关性增加。每24小时给予治疗剂量时,体内无蓄积。非布司他的终末消除半衰期(t1/2)约为58小时。通过群体药代动力学分析,非布司他在痛风的高尿酸血症患者中的药代动力学参数与健康受试者相似。

吸收:口服给药后,放射性标记的非布司他的吸收率至少为49%(根据尿液中总回收的放射性标记物)。服药后11.5小时能达到最大血浆浓度。多次口服非布司他40 mg/d80 mg/d Cmax分别是1.6±0.6 μg/mLN30) 2.6±1.7 μg/mLN227)。服用非布司他80 mg/d并同时进食高脂肪餐,多次给药后Cmax降低49%AUC降低18%。然而,血清尿酸浓度降低无临床意义(进餐后58%,空腹51%)。因此,非布司他给药无需考虑食物因素。

十、小结:

(一)非布司他的优点:
1
.降尿酸作用强:1非布司他的效果和3片别嘌醇的效果差不多。主要是其降尿酸治疗疗效确切,降尿酸速度快,往往2-4周即可达到血尿酸目标水平,我常将它形容为降尿酸的导弹。个人认为它优于别嘌醇和苯溴马隆,可以较快达到血尿酸目标水平,提高患者的依从性。对肾功能损伤更小,适用于轻中度肾功能损害的患者。
2
.过敏反应少:非布司他虽然也可能会出现药疹,但明显低于别嘌醇。用药安全性好,基本不会出现致死性的过敏反应,所以如果对别嘌醇过敏的患者非布司他可能是首选。
3
.肾损害较小:通过肝脏代谢,轻-中度肾功能受损患者无需调整药物剂量。由于其从头抑制了尿酸生成,并不额外加重肾脏负担,泌尿系结石患者也可放心使用。而使用别嘌醇在肾功能不全时要根据肾脏的情况调整剂量,所以非布司他更适合肾功能不全和肾结石患者。
4
.使用较方便:一天一次,往往即可达到降尿酸效果,可以大大提高患者的服药依从性。

(二)非布司他的缺点
1
.价格昂贵
2
.仍有极少部分患者出现皮肤过敏反应,表现为皮疹、皮肤瘙痒等等。
3
.因为其通过肝脏代谢,部分患者出现肝功能损害。

4.由于非布司他降尿酸速度快,往往在降尿酸的过程中可以导致痛风的发作,所以建议在开始使用非布司他时同时使用秋水仙碱、非甾体消炎药或小剂量激素来预防痛风发作。